醫(yī)學檢驗是一門古老的學科。遠在公元前430年,希臘醫(yī)師希波克拉底就用感官直視法(色、嗅、味等)對尿液進行調查,以輔佐有關疾病的診斷,開辟了人類歷史上最早最原始的醫(yī)學檢驗辦法。
而受限于體外診斷技術的發(fā)展與應用,真正在臨床上發(fā)揮重要作用的試驗室檢查發(fā)展至今不到百年。
中國的臨床試驗室檢查隨同新中國成立而開展。經歷了從經典手藝、作坊式設備,到標準化、智能化、自動化辦理的全過程。
▲ IVD產業(yè)發(fā)展
全球體外確診IVD企業(yè)首要起步于五十年代,隨著科學技能的快速發(fā)展,全球IVD工業(yè)先后閱歷了化學發(fā)光、酶免疫、單克隆抗體技能、DNA/RNA分子技能的革新,每一次技能革命都使體外確診產品跨上了一個新的臺階,不僅靈敏度、特異性有了極大提高,而且應用規(guī)模敏捷擴展,操作門檻逐步下降,商業(yè)價值日趨重要。
因“設備+耗材”的特殊性,IVD產品毛利率高于醫(yī)療工業(yè)平均值達40%以上。
創(chuàng)新和并購貫穿IVD工業(yè)開展的主線,現在全球體外確診工業(yè)仍然是“4+X”格式。第一隊伍為:羅氏、雅培(收購美艾利爾)、西門子、貝克曼(丹納赫),“X”則包含賽默飛、BD、希森美康等在細分范疇具有優(yōu)勢的第二隊伍。全球前十的企業(yè)占據了大約80%以上商場份額。
我國的體外確診IVD企業(yè)起步于八十年代初。大約落后二十年,但發(fā)展十分迅速。
據《我國醫(yī)藥健康藍皮書》數據,2019年我國IVD工業(yè)年復合增長率高達18.7%,而且之后也將以18%左右增長,遠高于全球IVD工業(yè)5%的年復合增長率。
IVD是現在確診一個疾病的兩大途徑之一(另一項是影像確診)。比方確診此次新冠病毒的金規(guī)范便是“CT+核酸檢測”。在我國醫(yī)院從屬“檢驗科”。
隨著技術不斷革新,IVD領域已將重心轉向免疫診-斷化學發(fā)光、分子診斷-基因測序,分子診斷-數字PCR以及自動化流水線和POCT。
1949—1979,中國體外診斷萌芽時代。
從建國到七十年代末,中國各醫(yī)院檢驗科,臨床檢驗項目大多限于血、尿、便三大常規(guī)和一般的體液檢驗。檢驗試劑基本由醫(yī)院檢驗科人員根據需要自行配制,技術也是最簡單的細胞形態(tài)學和手動低端生化診斷。
北京協(xié)和醫(yī)學院謝少文教授在朝鮮戰(zhàn)役中主持反細菌戰(zhàn)東北調查團的實驗室鑒定工作,受到國務院嘉獎,成為中國醫(yī)學微生物學最早奠基人之一。
蔡宏道教授被任命為上海同濟大學醫(yī)學院副教授兼附屬醫(yī)院檢驗科主任;與孔祥云等合著了《實用臨床檢驗學》,是中國第一套大型臨床檢驗參考書。
1960年,李健齋教授(南京軍區(qū)總醫(yī)院)建立了結合科研與常規(guī)檢驗的國內第一個臨床生化科。
1973年,陶其敏教授(北京醫(yī)科大學肝病研究所所長)自行研制出中國第一套乙肝檢測血凝法試劑盒,開啟中國病毒抗原-抗體免疫檢測時代。
1977年,孔憲濤教授(第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院實驗診斷科原主任)發(fā)現我國首例免疫球蛋白輕鏈病,并在以后的五年內連續(xù)發(fā)現γ重鏈病、IgA半分子病和μ重鏈病,是我國免疫球蛋白分子病診斷的奠基人。
而這個時期,在國際舞臺上全球IVD產業(yè)正如火如荼的發(fā)展著。
20世紀50年代,Wallace H.Coulter發(fā)明庫爾特原理(貝克曼診斷),這個方法被視為流式細胞儀的第一個可行理論基礎。
1960年,GIBCO成立 (后被賽默飛世爾收購) ;
1963年,梅里埃和Becton Dickinson公司聯合創(chuàng)建了BD Mérieux(體外診斷公司);
1964年,德國寶靈曼成立(后被羅氏診斷收購);
1968年,羅氏診斷成立;
1971年,美國德普診斷Diagnostic Products Corporation成立(后被西門子診斷收購);
1972年,雅培診斷成立;
1973年,BD推出全球第一臺商業(yè)化流式細胞儀,確立了在細胞學研究領域的領先地位;
1979年,希森美康推出了全球首款全自動血細胞計數器CC-720采樣器;
直到二十世紀七十年代末,中國進入了改革開放的新時期,國外先進設備和技術開始引進,同時有一部分中國廠商開始了創(chuàng)新和研發(fā),中國的體外診斷技術水平逐步得到提高,經歷了從細胞形態(tài)學診斷、生化診斷、免疫診斷到分子診斷的發(fā)展過程。
二十世紀八十年代,中國體外診斷規(guī)范標準化時代。
1984年2月,國務院發(fā)布了《關于在我國統(tǒng)一實行法定計量單位的命令》,規(guī)定檢驗報告計量格式,全國范圍內開始實施檢驗結果的質量管理、建立室內質控、室間質評,中國的體外診斷正式開始走向規(guī)范化、標準化的發(fā)展道路。
這個時期的中國臨床檢驗設備以半自動化為主,大醫(yī)院開始引入自動化檢驗設備。血液分析的檢測方法不斷創(chuàng)新,三分類血液分析儀器引進并應用于臨床,半自動干化學尿液分析儀,半自動酶標儀引入醫(yī)院。高等醫(yī)學院校已開設檢驗專業(yè)大學本科教育,具有高等專業(yè)教育的檢驗醫(yī)學人才開始進入各醫(yī)院臨床檢驗科室。
隨著免疫學的發(fā)展,許多免疫學檢測從實驗室研究進入臨床檢驗診斷應用階段,酶聯免疫標記技術作為實驗室檢測手段迅速在中國普及。
進入八十年代后,尤其是中后期在全國范圍內,陸續(xù)出現了一些作坊式的、非主營的體外診斷試劑生產企業(yè),如上??迫A的前身上海湖南化劑室(主要生產類風濕膠乳和蛋白電泳用麗春紅染液)。這些企業(yè)數量少,生產規(guī)模小,且產品單一。臨床檢驗所需試劑絕大多數仍然要靠實驗室手工制配。
而此時的IVD進口產品因受外匯計劃管制,全部需要經過外貿公司訂購,國內更無一家經營進口醫(yī)療設備的法人公司。這個時期的外資產品主要來自貝克曼,生物梅里埃。
中國自主研發(fā)部分關鍵成果:
1980年,國產的第一套細菌編碼微量發(fā)酵管進入實驗實(負責研發(fā)人:安徽滁州衛(wèi)校姚升老師,安徽醫(yī)科大學附屬醫(yī)院董藎主任);
1981年,第一臺國產半自動生化分析儀在上海醫(yī)分廠誕生,型號為GD211(技術指導者:李滌生教授);
1983年,上海血液中心成功的研制出了采血袋和血漿袋,結束了用鹽水瓶采血的歷史;
1986年,改革開放后的國產第一臺型號為PC603(BS615)的全自動血球(準自動)計數儀,在北京生化儀器廠面市(負責人:傅宇光),國產第一臺全自動尿液分析儀在桂林電子儀器廠誕生,型號為MA4210(負責人:周彪);
1988年,全國醫(yī)用臨床檢驗實驗室和體外診斷交流標準化技術委員會成立;同年國產第一臺全自動生化分析儀(型號AA880)在北京生化儀器廠誕生(負責人:傅宇光)。
二十世紀九十年代,產業(yè)迅速發(fā)展,市場開始被外資巨頭占據。
這一階段,中國體外診斷產業(yè)進入高速發(fā)展期,一大批體外診斷生產企業(yè)和進口代理企業(yè)如雨后春筍般的不斷涌現。
1981 科華生物,中國首家體外診斷企業(yè),規(guī)模性發(fā)展主要在九十年代;
1988 北京中生北控;
1989 廈門英科新創(chuàng);
1989 珠海麗珠;
1989 復星長征;
1991 邁瑞醫(yī)療,從代理商開始到現在成為中國醫(yī)械航母級企業(yè);
1994 邁克生物;
1995 新產業(yè),專注于免疫化學發(fā)光領域;
1999 安圖生物;
1999 潤達醫(yī)療,中國最大的IVD代理商之一;
同時期,外資企業(yè)也紛紛正式進駐中國,并在中國建立分公司甚至研發(fā)和工廠。
1992年,生物梅里埃正式進入中國;
1995年,雅培診斷進入中國;
1997年,貝克曼診斷正式進入中國;
1998年,強生(奧森多)診斷進入中國;
在技術方面,設備開始往自動化方向發(fā)展,大量全自動化技術設備引入,臨床微生物檢測實現了全自動化,其中五分類血細胞分析儀引入檢驗科,中速和高速生化分析儀器進入中國醫(yī)院,PCR技術開始在醫(yī)院檢驗科開展,臨床微生物檢驗設備(自動血培養(yǎng)、細菌鑒定、藥敏鑒定技術和儀器)在中國開始應用。
另一方面,海外留學歸國和具有研究生學歷的專業(yè)人才開始進入檢驗醫(yī)學領域,并逐步實現國內檢驗專業(yè)研究生培養(yǎng)教育。
二十一世紀,復合增長時期,差異化市場格局顯現。
這個時期至今,檢驗設備開始了全自動化,智能化,便捷化時代。POCT即時診斷和網絡結合形成了智慧醫(yī)療;免疫化學發(fā)光儀器加速研發(fā)生產;核酸、蛋白質各項技術得到了發(fā)展,分子診斷核酸的檢測和大數據的結合,以及下一代基因測序技術從而產生了精準醫(yī)療。
中國市場已開始顯現差異化格局,外資企業(yè)全面進入占據中高端市場,依靠從九十年代開始的積累,中國企業(yè)在低端市場逐漸完成了替代,轉向中端甚至高端市場。以邁瑞為首的有實力中國企業(yè)加大了自主研發(fā),甚至向海外進軍。
2000年,羅氏診斷進入中國;
2000年,希森美康進入中國;
2001年,達安基因成立;
2003年,九強生物成立;
2003年,透景生命科學成立;
2004年,塞力斯生物科技成立,主要為代理業(yè)務;
2005年,美康生物成立,主要為代理業(yè)務;
2007年,西門子診斷進入中國;
2007年,賽默飛世爾進入中國;
2008年,圣湘生物成立;
2010年,Illumina進入中國;
而資本也是這個階段的重要助力。
2004年,隨著中國首家專業(yè)體外診斷生產企業(yè)上??迫A生物正式掛牌上市,中國體外診斷企業(yè)逐鹿上市的大幕正式拉起。
2006年,邁瑞在美國紐交所上市(2018年登錄A股),開創(chuàng)中國IVD企業(yè)的國際化之路;
截止2019年,中國已經有二十九家IVD上市企業(yè)。根據披露的年報,二十九家IVD上市企業(yè)2019年平均營收為26.24億元。其中邁瑞醫(yī)療以165.56億元領跑,迪安診斷、樂普醫(yī)療、潤達醫(yī)療、金域醫(yī)學表現搶眼,均達到了50億元以上。凈利潤也創(chuàng)下歷史新高。
在中國市場以羅氏、雅培、西門子、貝克曼、希森美康和邁瑞為首的第一梯隊,營收超過10億,中國企業(yè)只有邁瑞一家進入;
第二梯隊營收在10億以下;
第三梯隊是數量最多的,營收在一億左右及以下。
因此中國市場格局集中度仍然低,大部企業(yè)分集中在第三梯隊。
隨著中國醫(yī)改進一步深化,國家對體外診斷試劑價格管理和采購方式未來或將日趨嚴格,具備規(guī)模和品牌優(yōu)勢的中國生產廠商將更能獲益。
NMPA加強監(jiān)管,提高注冊、準入、臨床的門檻,國產品牌市場份額逐漸集中;
未來分級診療使80%病人分流至縣域、基層醫(yī)療機構,外資企業(yè)下沉與國產品牌競爭縣域、基層市場;
國家政策扶持,鼓勵大型公立醫(yī)院設備采購進行國產替代。
雖有政策扶持,但是技術研發(fā)仍然是多年來中國醫(yī)械產業(yè)與世界差距的主要原因。
▲ 全球IVD市場各細分領域頭部企業(yè)
臨床生化:國產替代最高,市場已成紅海
中國優(yōu)勢企業(yè):邁瑞、科華、九強
二十世紀九十年代,外資企業(yè)進入中國,由于本國生產成本較高、以及海關檢疫手續(xù)等原因,進口生化試劑的價格非常貴。于是大量中國企業(yè)利用工程師紅利,從技術壁壘較低的試劑切入,這也是中國IVD企業(yè)切入最早的領域。
經過多年發(fā)展,一方面達成了市場占有率70%以上的國產替代,另一方面形成企業(yè)分散,同質化嚴重,層次不齊的局面。
同質化低端競爭拉低了行業(yè)利潤,另一方面可替代性強沒有可持續(xù)發(fā)展?jié)摿Α?/p>
2001年,上海科華實驗系統(tǒng)有限公司,開始自主開發(fā)研制、生產全自動生化儀、酶標儀、洗板機、PCR儀等實驗室診斷儀器。
2003年,中國第一臺擁有自主知識產權的,邁瑞生物BS-300全自動生化分析儀上市。
此后,以科華、邁瑞為首的企業(yè)開始聚焦生化分析儀+試劑的一體化平臺。
掌握儀器和生化試劑雙重技術的企業(yè),才能在生化診斷細分市場中占據長遠優(yōu)勢。
臨床免疫:市場規(guī)模最大,化學發(fā)光成主戰(zhàn)場
中國優(yōu)勢企業(yè):新產業(yè)、安圖生物、邁克生物、邁瑞
臨床免疫也是IVD較成熟的領域,但是憑借新技術的不斷突破,發(fā)展仍然可觀。目前競爭主要集中在化學發(fā)光領域。
在化學發(fā)光普及之前,免疫學方法主要集中在酶聯免疫、板式發(fā)光、膠體金等定性或半定量的方式,無法滿足臨床應用的需求。隨著管式化學發(fā)光技術的發(fā)展和成本下降,化學發(fā)光必然將成為免疫領域的中流砥柱。
目前歐美90%市場已采用化學發(fā)光技術,國內化學發(fā)光技術也逐漸成為免疫診斷的主流技術占比80%左右,預計中國化學發(fā)光市場的總規(guī)模在150億左右。
實際上,IVD四巨頭進入中國的化學發(fā)光市場的時間也并不是很早。
2003年,西門子的ADVIA是進入的,時間最早;
2004年,貝克曼的ACCESS 2和DX1800,以及強生進入;
2005年,雅培的AxSYM進入;
2006年,羅氏診斷Elecsys2010進入。
他們使用的包被載體都是該領域最先進的納米免疫磁性微珠。
2008年,新產業(yè)生物率先研發(fā)出納米磁性微球分離的、小分子有機化合物標記的全自動化學發(fā)光免疫分析儀器及系列配套試劑,實現了國內免疫化學發(fā)光領域零的突破,并于2010年實現了產業(yè)化。
2013年,安圖生物全自動化學發(fā)光測定儀A2000上市。
目前中國化學發(fā)光市場基本形成“4+4”競爭格局,羅氏、雅培、西門子、貝克曼占據65%以上的市場份額,主要集中在三甲醫(yī)院;國內優(yōu)勢企業(yè)新產業(yè)、安圖生物、邁克生物、邁瑞醫(yī)療占據近10%-20%左右的市場份額,并呈現擴大趨勢!
隨著傳染病領域在化學發(fā)光占比進一步擴大,國產頭部企業(yè)的檢測結果與“金標準”相差無幾,有望率先實現國產替代。
分子診斷:IVD高速增長的黃金賽道,基因測序、數字PCR趨勢
中國優(yōu)勢企業(yè):達安基因、科華生物、華大基因
分子診斷主要包括PCR(擴增技術)、基因測序、FISH(熒光原位雜交)、基因芯片等。
PCR技術主要是將極低濃度的DNA擴增放大檢測,因其技術發(fā)展較成熟,成為行業(yè)主流,市場規(guī)模約占整個分子診斷市場的40%。此次新冠核酸檢測也多數用的是PCR技術,以數字化PCR為發(fā)展趨勢。
基因測序目前市場主要還在二代測序,但是四代納米孔技術或將成為彎道超車的賽點。
分子診斷是市場高速成長的黃金賽道。2013-2019 年,中國分子診斷市場規(guī)模由25.4 億元增加至約132 億元,2016-2019年均增速達 26.4%,幾乎是同期全球增速的兩倍。
中國分子診斷市場集中度較低,由于行業(yè)起步較晚,因此目前市場參與者眾多。企業(yè)之間的差距不顯著,原因主要是分子診斷涉及的臨床需求多而雜,每家市場參與者都有其技術特點和擅長的領域,很難做到全面覆蓋,因此難以形成一家獨大的競爭格局。
POCT:目前整體格局較混亂,未來發(fā)展藍海
中國優(yōu)勢企業(yè):萬孚生物、基蛋生物
POCT產品技術門檻相對較低,中國市場國產替代率較高,但整體競爭格局較為混亂,同質化競爭激烈。
POCT產品中國心血管檢測領域市場容量約為10億元,主要廠商有基蛋生物、萬孚生物和瑞萊生物等,近年來保持30%左右的增速;中國傳染病領域的市場規(guī)模為6億元,10%左右的增長率。
隨著集采等政策的推行,POCT市場集中度有望逐步提高,有技術更合規(guī)的廠商借助規(guī)模優(yōu)勢進一步提高市場份額。
體外診斷發(fā)展進入第四次工業(yè)革命的新里程碑。
再次經歷重大轉折點,大數據時代正在改變人們的生活方式,作為精準醫(yī)療的起點,體外診斷使越來越多的人轉向疾病預防和個性化診療。體外診斷正在發(fā)生著天翻地覆的變化,將繼續(xù)改變著人類的現在和未來。
同時,醫(yī)改、集采等政策對體外診斷領域的發(fā)展帶來新挑戰(zhàn)。加速新技術的自主研發(fā)投入,才是國產公司的核心競爭力。
相信接下來的10年,在中國IVD將呈現更加先進技術開放而傳統(tǒng)競爭激烈的萬馬奔騰的局面,在中國的大市場下,相信也終將成就中國醫(yī)療的第一大領域!讓我們一起見證。