本文全面介紹了在線清洗工作站的設(shè)計(jì)原理,從清洗驗(yàn)證的角度系統(tǒng)分析了在線清洗的優(yōu)勢(shì)與可實(shí)現(xiàn)性,為制藥行業(yè)配液系統(tǒng)的清洗工藝提供了一個(gè)很好的選擇.
制藥配液系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)和生物技術(shù)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，采用安全可靠的清洗技術(shù)去除制藥配液系統(tǒng)中的殘留物至關(guān)重要。CIP（Clean In Place，在線清洗）是指不拆卸制藥配液生產(chǎn)設(shè)備，在密閉的條件下將配液系統(tǒng)清洗干凈的方法，與傳統(tǒng)的COP（Clean Out of Place，定位外清洗）方法相比，CIP清洗方法具有清洗效果可重復(fù)得到驗(yàn)證、節(jié)省操作時(shí)間、提高生產(chǎn)效率、節(jié)省勞動(dòng)力、安全可靠、節(jié)省清洗用水、清洗程序可調(diào)、環(huán)保節(jié)能、便于安裝和操作、可實(shí)現(xiàn)模塊化生產(chǎn)和工廠驗(yàn)收測(cè)試等優(yōu)勢(shì)。 清洗原理 清洗的主要原理是向設(shè)備表面的殘留物施加熱能、機(jī)械能和化學(xué)能，在這些能量的共同作用下實(shí)現(xiàn)設(shè)備的清洗。溫度、機(jī)械作用、化學(xué)作用和時(shí)間是清洗過程中的4個(gè)基本要素，為實(shí)現(xiàn)清洗的目的，上述4個(gè)要素缺一不可且相互影響、互為補(bǔ)充，見圖1。 溫度 研究表明，溫度每升高10℃，化學(xué)反應(yīng)速度會(huì)提高1.5~2倍，清洗速度也會(huì)相應(yīng)提高。圖2顯示了清洗溫度與清洗時(shí)間的關(guān)系，適當(dāng)增加溫度有助于節(jié)省清洗時(shí)間，當(dāng)溫度超過80℃后，清洗時(shí)間基本無變化，因此，綜合能耗與清洗效果綜合考慮，CIP程序常選擇60~70℃為標(biāo)準(zhǔn)清洗溫度。 機(jī)械作用 清洗的機(jī)械作用主要通過流量和壓力來實(shí)現(xiàn)，處于湍流狀態(tài)的清洗過程能有效去除系統(tǒng)殘留物。清洗效果與所選擇的清洗球密切相關(guān)，目前，在常規(guī)配液系統(tǒng)中，旋轉(zhuǎn)洗球和切線出水洗球以其經(jīng)濟(jì)、節(jié)能、省水等多種優(yōu)勢(shì)得到了制藥工程行業(yè)的廣泛推廣。 清洗效果與系統(tǒng)死角密切相關(guān)，死角的清洗驗(yàn)證表明（圖3）：適當(dāng)增加系統(tǒng)流速對(duì)清洗效果影響顯著；同時(shí)，系統(tǒng)死角控制的越小，所需的清洗流速越低。為保證制藥配液系統(tǒng)有一個(gè)良好的清洗效果，企業(yè)需嚴(yán)格遵從“3D死角原則”，例如，生物制藥行業(yè)常采用無死角的多通路閥門設(shè)計(jì)理念來有效杜絕系統(tǒng)交叉污染。工程上，清洗流速一般控制在1.5~2m/s，清洗流量經(jīng)驗(yàn)值一般為4~12L/min/m2（罐體內(nèi)表面積）。 化學(xué)作用 適當(dāng)提高清洗劑濃度可有效縮短清洗時(shí)間或彌補(bǔ)清洗溫度的不足。目前，制藥配液系統(tǒng)應(yīng)用的清洗劑主要分為酸性清洗劑和堿性清洗劑兩大類。堿類洗滌劑（例如1%~3% NaOH）對(duì)含蛋白質(zhì)較高的污物有很好的去除作用；酸類洗滌劑（例如1%~2% HNO3）對(duì)堿性清洗劑不能去除的頑垢有較好效果，酸類洗滌劑對(duì)金屬有一定的腐蝕性，使用后需及時(shí)中和并用清水沖洗干凈。 時(shí)間 在保證清洗效果的情況下，縮短清洗時(shí)間對(duì)提高生產(chǎn)效率至關(guān)重要，清洗時(shí)間取決于污垢性質(zhì)、化學(xué)作用、機(jī)械作用、溫度、死角和表面拋光度等多個(gè)因素影響。例如，電解拋光的罐體能有效節(jié)省清洗時(shí)間（圖4）。每套配液系統(tǒng)所需的清洗時(shí)間均會(huì)有所不同，實(shí)際所需清洗時(shí)間可在PQ（性能確認(rèn)）階段確認(rèn)。 CIP系統(tǒng)最早于上世紀(jì)50年代在美國(guó)的乳品行業(yè)得到應(yīng)用。1955年，CIP系統(tǒng)與自動(dòng)化控制系統(tǒng)相結(jié)合，有效解決了清洗效果的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，使其在制藥行業(yè)得到了廣泛推廣。CIP工作站是一套固定的在線清洗裝置，采用觸摸操作模式、可自動(dòng)調(diào)節(jié)清洗時(shí)間、清洗劑濃度、清洗溫度、清洗流速等參數(shù)，所有操作均可記錄在案，便于認(rèn)證。 根據(jù)工作站罐體數(shù)量，CIP工作站可分為單罐CIP系統(tǒng)、雙罐CIP系統(tǒng)和多罐CIP系統(tǒng)（如下表），制藥企業(yè)可結(jié)合實(shí)際需求合理選擇。 根據(jù)清洗劑的使用方式，CIP工作站可分為單批次使用CIP系統(tǒng)、重復(fù)使用CIP系統(tǒng)。單批次使用CIP工作站的清洗劑即配即用，可完全杜絕清洗劑帶來的交叉污染，得到了大多數(shù)制藥企業(yè)的青睞，例如在發(fā)酵類生物制品、凍干制劑和血液制品中，雙罐CIP工作站應(yīng)用廣泛（圖5）。在無菌原料藥、化藥類、中藥類無菌制劑中，清洗所帶來的產(chǎn)品交叉污染風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，部分企業(yè)也會(huì)選擇三罐或多罐CIP系統(tǒng)用于配液系統(tǒng)的在線清洗，以便節(jié)省清洗劑和清洗用水等運(yùn)行投資。 CIP工作站推薦采用專業(yè)的三維設(shè)計(jì)軟件進(jìn)行框架模塊化設(shè)計(jì)并指導(dǎo)組裝。模塊化設(shè)計(jì)有可利于實(shí)現(xiàn)工廠性能測(cè)試、節(jié)省占地面積、美觀大方且便于操作，完全符合美國(guó)ASME BPE的設(shè)計(jì)理念。CIP工作站的分配框架系統(tǒng)主要由如下元器件組成：清洗液儲(chǔ)罐、終淋水儲(chǔ)罐、帶變頻控制的CIP供給泵、換熱器及其加熱調(diào)節(jié)裝置、取樣閥、隔膜閥、管道管件、溫度傳感器、壓力傳感器、電導(dǎo)率傳感器、清洗劑濃度傳感器、濃酸與濃堿加藥裝置、在線監(jiān)測(cè)儀器、備壓閥及其配套的集成控制系統(tǒng)（含控制柜、I/O模塊、觸摸屏、有紙記錄儀等），CIP工作站需記錄如下重要指標(biāo)：清洗劑濃度、CIP流量、CIP壓力、終淋電導(dǎo)率、清洗劑溫度和清洗時(shí)間。根據(jù)實(shí)際需求，還可將CIP回流泵集成在分配框架中。圖6為筆者實(shí)踐的一個(gè)典型的CIP工作站分配框架系統(tǒng)。 標(biāo)準(zhǔn)CIP工作站的清洗流程主要包括預(yù)沖洗、清洗劑循環(huán)清洗和最終沖淋，實(shí)踐表明，增加無菌壓縮空氣吹掃程序能有效節(jié)省清洗時(shí)間和清洗用水。2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版GMP規(guī)范）在《附錄1：無菌藥品》中明確規(guī)定：無菌藥品配制系統(tǒng)的終淋水應(yīng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。CIP工作站可通過回路電導(dǎo)率傳感器進(jìn)行系統(tǒng)清洗終點(diǎn)的自動(dòng)判定。 總結(jié) CIP工作站結(jié)合過程分析技術(shù)（PAT）已成為制藥行業(yè)非常成熟的在線清洗方法，隨著新版GMP和新版藥典的正式頒布，我國(guó)制藥行業(yè)對(duì)配液系統(tǒng)設(shè)計(jì)、安裝和產(chǎn)品質(zhì)量等方面的要求更加嚴(yán)格，CIP工作站將在國(guó)內(nèi)配液系統(tǒng)清洗中得到更加廣泛的應(yīng)用。
